Sputnik V - Predbežné hodnotenie klinickej štúdie fázy 3 (LANCET)

Písmo: A- | A+

Preklad štúdie zo žurnálu the Lancet. Názov: Bezpečnosť a účinnosť heterológnych vakcín prime-boost COVID-19 založených na vektoroch rAd26 a rAd5: predbežná analýza randomizovanej kontrolovanej štúdie fázy 3 v Ruskej federácii.

Denis Y Logunov*, Inna V Dolzhikova*, Dmitry V Shcheblyakov, Amir I Tukhvatulin, Olga V Zubkova, Alina S Dzharullaeva, Anna V Kovyrshina, Nadezhda L Lubenets, Daria M Grousova, Alina S Erokhova, Andrei G Botikov, Fatima M Izhaeva, Olga Popova, Tatiana A Ozharovskaya,

Ilias B Esmagambetov, Irina A Favorskaya, Denis I Zrelkin, Daria VVoronina, Dmitry N Shcherbinin, Alexander S Semikhin, Yana V Simakova, Elizaveta A Tokarskaya, Daria A Egorova, Maksim M Shmarov, Natalia A Nikitenko, Vladimir A Gushchin, Elena A Smolyarchuk,

Sergey K Zyryanov, Sergei V Borisevich, Boris S Naroditsky, Alexander L Gintsburg, and the Gam-COVID-Vac Vaccine Trial Group†

Zhrnutie

Podklad

Heterológna vakcína na báze adenovírusu (rAd), Gam-COVID-Vac (Sputnik V), vykazovala dobrý bezpečnostný profil a indukovala/vyvolávala silné humorálne a bunkové imunitné odpovede u účastníkov klinických štúdií fázy 1/2. Tu uvádzame predbežné výsledky týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti Gam-COVID-Vac z predbežnej analýzy tejto štúdie fázy 3.

Metódy

Urobili sme randomizovanú, dvojito-zaslepenú, placebom kontrolovanú štúdiu fázy 3 v 25 nemocniciach a poliklinikách v Moskve v Rusku. Zahrnuli sme účastníkov vo veku najmenej 18 rokov s negatívnymi testami SARS-CoV-2 PCR a IgG a IgM, bez infekčných chorôb počas 14 dní pred zaradením do štúdie a bez ďalších očkovaní počas 30 dní pred zaradením do štúdie. Účastníci boli náhodne rozdelení v pomere (3 : 1) na očkovanie alebo placebo so stratifikáciou podľa vekovej skupiny. Skúšajúci, účastníci a všetci pracovníci štúdie boli maskovaní pred skupinovými úlohami. Vakcína bola podaná (0,5 ml/dávka) intramuskulárne v liečebnom režime prime-boost: 21-dňový interval medzi prvou dávkou (rAd26) a druhou dávkou (rAd5), oba vektory nesúce gén pre SARS-CoV-2 glykoproteín S (spike proteín S) v plnej dĺžke. Primárnym výsledkom bol podiel účastníkov s COVID-19 s potvrdeným PCR od 21. dňa po podaní prvej dávky. Všetky analýzy vylúčili účastníkov, ktorí nespĺňali podmienky protokolu: primárny výsledok sa hodnotil u účastníkov, ktorí dostali dve dávky vakcíny alebo placeba, závažné nežiaduce udalosti sa hodnotili u všetkých účastníkov, ktorí dostali najmenej jednu dávku v čase uzamknutia databázy, a zriedkavé nežiaduce udalosti boli hodnotené u všetkých účastníkov, ktorí dostali dve dávky a u ktorých boli v čase uzamknutia databázy, overených zo všetkých dostupných údajov v kazuistiských správ. Skúšanie je zaregistrované na stránke ClinicalTrials.gov (NCT04530396).

Zistenia

Medzi 7. septembrom a 24. novembrom 2020 bolo 21 977 dospelých náhodne zaradených do skupiny s vakcínou (n = 16 501) alebo do skupiny s placebom (n = 5476). 19 866 dostalo dve dávky vakcíny alebo placeba a bolo zahrnutých do analýzy primárnych výsledkov. Po 21 dňoch po prvej dávke vakcíny (deň 2. dávky) bol potvrdený COVID-19 u 16 (0,1 %) zo 14 964 účastníkov vo vakcinačnej skupine a u 62 (1,3 %) z 4 902 v skupine s placebom; účinnosť vakcíny bola 91,6 % (95 % CI 85,6 – 95,2). Najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti boli 1. stupňa (7 485 [94,0 %] z 7 966 celkových udalostí). 45 (0,3 %) zo 16 427 účastníkov vo vakcinačnej skupine a 23 (0,4 %) z 5 435 účastníkov v skupine s placebom malo závažné nežiaduce udalosti; žiadne z nich sa nepovažovali za súvisiace s očkovaním, čo potvrdil nezávislý výbor pre monitorovanie údajov. Počas štúdie boli hlásené štyri úmrtia (3 [<0,1 %] zo 16 427 účastníkov vo vakcinančnej skupine a 1 [<0,1 %] z 5 435 účastníkov v skupine s placebom), žiadne z nich sa nepovažovalo za súvisiace s vakcínou.

Interpretácia Táto predbežná analýza štúdie fázy 3 s vakcínou Gam-COVID-Vac preukázala 91,6 % účinnosť proti COVID-19 a bola dobre tolerovaná vo veľkej kohorte/skupine.

Financovanie Moskovské ministerstvo zdravotníctva, Ruský priamy investičný fond a Sberbank.

Autorské práva © 2021 Elsevier Ltd. Všetky práva vyhradené.

Úvod

Pandémia COVID-19 viedla k viac ako 98 miliónom potvrdených prípadov a viac ako 2 miliónom úmrtí (v čase zverejnenia). Existuje niekoľko dočasne licencovaných vakcín proti COVID-19 a globálne úsilie sa zameriava na vývoj bezpečných a efektívnych vakcín na prevenciu COVID-19. Podľa koncepcie WHO je 164 kandidátskych vakcín proti COVID-19 v klinickom hodnotení (vrátane 13 vo fáze 3) a 173 v predklinických analýzach. Kandidáti na očkovaciu látku fázy 3 zahŕňajú rôzne vakcinačné platformy: vektorové vakcíny (Gamaleya National Research Center for Epidemiology and Microbiology [NRCEM; táto štúdia], University of Oxford/AstraZeneca, CanSino Biological Inc/Beijing Institute of Biotechnology a Janssen Pharmaceutical Companies), vakcíny na báze mRNA (Moderna/Národný ústav pre alergie a infekčné choroby a BioNTech/Fosun Pharma/Pfizer), inaktivované vakcíny (SinoVac, Wuhan Institute of Biological Products/Sinopharm, Pekingský inštitút biologických výrobkov/Sinopharm a Bharat Biotech) a adjuvované rekombinantné proteínové nanočastice (Novavax). 

Bezpečnosť adenovírusových vektorových vakcín bola rozsiahlo študovaná a v klinickej praxi sa používajú terapeutické lieky založené na adenovírusových vektoroch. Je známe, že antigény dodávané adenovírusovými vektormi indukujú bunkovú aj humorálnu imunitu po jednej imunizácii, čo umožňuje ich použitie pri pandémii ako nástroja núdzovej profylaxie. Okrem toho použitie dvoch imunizácií poskytuje trvalú a dlhotrvajúcu imunitnú odpoveď. Vďaka týmto vlastnostiam sú vakcíny založené na adenovíruse (rAd) s deficitom rekombinantnej replikácie vhodnými kandidátmi na profily cieľových produktov WHO pre dlhodobú ochranu ľudí s vysokým rizikom COVID-19 v podmienkach prepuknutia choroby, pretože stimulujú rýchly nástup ochrannej imunity. Aj keď adenovírusové vektory môžu indukovať imunitné reakcie proti vektorovým zložkám a zoslabovať antigénom indukované odpovede, heterológna vakcinácia prime-boost pomocou dvoch rôznych vektorov umožňuje minimalizáciu tohto účinku. Najúčinnejším prístupom na generovanie silnej a dlhotrvajúcej imunitnej odpovede, ktorá nezávisí od prítomnosti už existujúcej imunitnej odpovede na vektor, je teda heterológny vakcinačný prístup prime-boost. Tento prístup sme použili pri vývoji vakcíny na prevenciu ochorenia COVID-19.

Gam-COVID-Vac je kombinovaná vektorová vakcína založená na rAd typ 26 (rAd26) a rAd typ 5 (rAd5) – obe nesú gén pre SARS-CoV-2 v plnej dĺžke glykoproteínu S (rAd26-S a rAd5-S). rAd26-S a rAd5-S sa podávajú intramuskulárne samostatne s 21-dňovým intervalom. Klinické skúšania fázy 1/2 vakcíny boli dokončené v auguste 2020. Výsledky ukázali, že očkovacia látka bola u zdravých účastníkov dobre tolerovaná a vysoko imunogénna. V dôsledku toho bol kandidát na očkovaciu látku predbežne schválený v Rusku v súlade s vnútroštátnymi právnymi predpismi. Takáto registrácia umožňuje použitie vakcíny vo vysokorizikových skupinách so zvýšeným dohľadom nad liekmi, zatiaľ čo sa vykonáva štúdia účinnosti po uvedení lieku na trh. Tu predstavujeme predbežné výsledky účinnosti a bezpečnosti multicentrickej štúdie fázy 3 s použitím vakcíny Gam-COVID-Vac u dospelých so subanalýzou dospelých starších ako 60 rokov.

Výskum v kontexte

Dôkazy pred touto štúdiou

PubMed sme vyhľadávali vedecké články publikované do 25. januára 2021 bez akýchkoľvek jazykových obmedzení pomocou výrazov „SARS-CoV-2“ alebo „COVID-19“, „vakcína“, „klinická štúdia“ a "účinnosť". Našli sme tri recenzované publikácie o účinnosti vakcín SARS-CoV-2, ktoré sú k dispozícii: AZD1222 (AstraZeneca/University of Oxford), vakcína na báze ChAdOx1 s udávanou účinnosťou 70,4 % a dve vakcíny na báze mRNA: BNT162b2 (Pfizez/BioNTech) s hlásenou účinnosťou 95 % a mRNA-1273 (Moderna/NIAID) s hlásenou účinnosťou 94,1%. Predtým sme publikovali výsledky bezpečnosti a imunogenecity vakcíny Gam-COVID-Vac vo fáze 1/2 klinických štúdií.

Pridaná hodnota tejto štúdie

Podávame správu o predbežných výsledkoch klinickej účinnosti vektorovej vakcíny COVID-19 rAd26 a rAd5 Gam-COVID-Vac v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, placebom kontrolovanej multicentrickej štúdie fázy 3 v Moskve v Rusku, vrátane 21 862 účastníkov. Popisujeme prvé výsledky imunogenicity štúdie, vrátane titrov IgG špecifických pre jednotlivé receptory, titrov protilátok neutralizujúcich vírus a odpovede IFN-γ receptorov. Heterológny prime-boost režim očkovania poskytuje robustnú humorálnu a bunkovú imunitnú odpoveď s účinnosťou 91,6 % (95 % CI 85,6 - 95,2) proti COVID-19. Vakcína sa skladuje a distribuuje pri teplote –18 °C, ale skladovanie pri teplote 2 – 8 °C a priaznivý teplotný profil pre globálnu distribúciu schválilo aj ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie.

Dôsledky všetkých dostupných dôkazov

Systémový prístup k zastaveniu pandémie COVID-19 si vyžaduje zavedenie rôznych vakcín založených na rôznych mechanizmoch účinku na pokrytie rôznych globálnych zdravotných požiadaviek nákladovo efektívnymi metódami prispôsobenými regiónu. Naša vakcína spolu s ďalšími vakcínami proti SARS-CoV-2 pomáha diverzifikovať svetový prístup vakcín proti SARS-CoV-2.

Metódy

Návrh štúdie a účastníci

Toto je randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia fázy 3, ktorá hodnotí účinnosť, imunogenicitu a bezpečnosť kombinovanej vektorovej vakcíny Gam-COVID-Vac proti COVID-19 indukovanej SARS-CoV-2 u dospelých, vykonaná v 25 nemocniciach a poliklinikách v Moskve v Rusku (príloha s. 14–15). Na účasť boli schválené iba miesta akreditované Ministerstvom zdravotníctva Ruskej federácie na vykonávanie klinického výskumu. Protokol o skúške bol preskúmaný a schválený príslušnými orgánmi, vrátane Ministerstva štátnej regulácie obehu liekov Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie (schvaľovacie číslo 450 z 25. augusta 2020), Nezávislého etického výboru mesta Moskva a nezávislých miestnych etických výborov klinických pracovísk.

Štúdia využívala náborové stratégie, ktoré zahŕňali využitie online platformy moskovskej vlády a jej call centier, dosah komunity a náborové úsilie schválených klinických pracovísk na dosiahnutie vysokej úrovne účasti na štúdii. Štúdie sa zúčastnili všetci, ktorí podpísali informovaný súhlas a prešli skríningom.

Kritériá zaradenia do klinickej štúdie boli vek od 18 rokov alebo starší; negatívne výsledky na HIV, hepatitídu B a C a výsledky testov na syfilis; negatívny výsledok na SARS-CoV-2 - IgM a IgG protilátky a SARS-CoV-2 PCR test; bez predchádzajúcej ananmnézy COVID-19; žiadny kontakt s kýmkoľvek s COVID-19 za posledných 14 dní; súhlas s používaním účinných antikoncepčných metód; negatívny tehotenský test moču (pre ženy vo fertilnom veku); negatívne testy na prítomnosť alkoholu a alkoholu pri skríningovej návšteve; žiadna anamnéza na reakcie vyvolané vakcínou; a žiadne akútne infekčné alebo respiračné ochorenie počas 14 dní pred zaradením do štúdie.

Kritériom vylúčenia bolo akékoľvek očkovanie 30 dní pred zaradením; steroidy alebo imunoglobulíny 30 dní pred registráciou; imunosupresívna liečba 3 mesiace pred zaradením; tehotenstvo alebo dojčenie; akútny koronárny syndróm alebo cievna mozgová príhoda v roku pred zaradením do štúdie; tuberkulóza alebo chronické systémové infekcie; alergia alebo precitlivenosť na liečivo alebo zložky; novotvary; darovanie krvi 2 mesiace pred registráciou; splenektómia; neutropénia, agranulocytóza, významná strata krvi, závažná anémia alebo imunodeficiencia počas 6 mesiacov pred zaradením; aktívna forma ochorenia spôsobeného HIV, syfilisom alebo hepatitídou B alebo C; anorexia alebo nedostatok bielkovín; veľké tetovanie v mieste vpichu; anamnéza závislosti na alkohole alebo drogách; účasť na akomkoľvek inom klinickom skúšaní; zamestnanci študijného centra alebo ďalší zamestnanci priamo zapojení do procesu alebo ich rodiny; alebo akýkoľvek iný stav považovaný škúšajúcim lekárom za problém. Všetci účastníci poskytli podpísaný informovaný súhlas so zaradením do databázy pre účasť na štúdii.

Randomizácia a maskovanie

Zapísaní účastníci boli rozdelení do piatich vekových vrstiev (18 – 30 rokov, 31 – 40 rokov, 41 – 50 rokov, 51 – 60 rokov a > 60 rokov) a boli rozdelení do dvoch študijných skupín pomocou stratifikovanej (veľkosť bloku 4) systému interaktívneho webového systému odpovede (IWRS) v pomere 3 : 1 k skupine s vakcínou alebo k skupine s placebom. Účastníkom štúdie boli pridelené jedinečné randomizačné čísla, ktoré sa počas celej štúdie nezmenili. Štatistik vygeneroval sekvenciu, podľa ktorej bol liek označený. Liečivo a placebo boli navonok nerozoznateľné (balenie, štítok, obsah). Skúšajúci, účastníci a všetci pracovníci štúdie boli maskovaní pred skupinovými úlohami.

Postupy

Všetci účastníci, ktorí súhlasili s účasťou, sa zúčastnili na lekárskej prehliadke, kontroly životných funkcií (napr. krvný tlak, srdcová frekvencia a teplota) a krvné testy na infekcie (HIV, hepatitída B a C a syfilis) a odber základných charakteristík imunogenicity. U všetkých dobrovoľníkov robili testy na prítomnosť drog a alkoholu a u žien sa robili tehotenské testy. PCR testy na SARS-CoV-2 sa tiež robili pri skríningu centrálnym laboratóriom v Moskve, aby sa vylúčili účastníci pozitívni na COVID-19. Pri skríningu boli informácie o prítomnosti sprievodných ochorení a skupine s rizikom infekcie SARS-CoV-2 vložené do formulárov kazuistických správ účastníkov. Vysoké riziko označuje tých, ktorých práca zahŕňa interakciu s pacientmi s potvrdenou diagnózou COVID-19; stredné riziko predstavujú tí, ktorí majú profesionálny kontakt s veľkým počtom ľudí, ako sú všeobecní lekári, sociálni pracovníci a predavači v obchodoch; a všeobecné riziko označuje tých, ktorí nemajú žiadne ďalšie riziká spojené s ich profesionálnymi aktivitami. Plánované trvanie účasti jednotlivcov v klinickom skúšaní bolo 180 dní po prvej dávke vakcíny alebo placeba. V priebehu skúšania bola naplánovaná jedna skríningová návšteva a päť návštev miesta klinického skúšania.

Vakcína obsahuje dve vektorové zložky, rAd26-S a rAd5-S. Celá dávka vakcíny tvorilo 10 na 11 vírusových častíc na dávku pre každý rekombinantný adenovírus; 0,5 ml/dávka na intramuskulárnu injekciu. Placebo pozostáva z kompozície očkovacieho pufru, ale bez rekombinantných adenovírusov, ktoré sú doplnené na rovnaký objem ako vakcína. Vakcínu a placebo vyvinula, vyrobila a skladovala spoločnosť Gamaleya NRCEM (Moskva, Rusko) podľa Správnych výrobných postupov. Vakcínu a placebo použili v tekutej forme (zmrazené). Zloženie vakcíny a placeba je opísané v prílohe (p 1). Vakcína (prvá dávka rAd26, druhá dávka rAd5) alebo placebo podávali intramuskulárne do deltového svalu v intervale 21 dní medzi dávkami.

Následné pozorovacie návštevy boli naplánované na 28. deň (± 2 dni), 42. deň (± 2 dni) a 180. deň (± 14 dní). Počas pozorovacích návštev hodnotili vitálne funkcie u všetkých účastníkov štúdie a zaznamenávali zmeny stavu a pohody účastníkov v porovnaní s predchádzajúcou návštevou. Na diagnostiku symptomatických a asymptomatických prípadov COVID-19 uskutočnil PCR test v kombinácii s klinickým vyšetrením v deň druhej dávky (21. deň). Za prítomnosti klinických príznakov respiračnej infekcie a pozitívneho testu PCR nebol účastník očkovaný druhou dávkou a bol odoslaný k zdravotníckemu personálu na liečbu COVID-19. Účastníci bez príznakov respiračnej infekcie boli očkovaní pred tým, ako prišli výsledky PCR. V prípade pozitívneho výsledku PCR testu boli účastníci klasifikovaní ako asymptomatickí a v analýze účinnosti podľa protokolu sa nepočítali ako prípady ochorenia COVID-19. Počas štúdie, okrem skríningovej návštevy a dňa 2. dávky, neboli vykonané žiadne ďalšie PCR testy okrem prípadov, keď účastníci hlásili príznaky ochorenia COVID-19.

Sponzor zorganizoval niekoľko ďalších pozorovacích návštev na diaľku ako telemedicínové konzultácie. V prípade sťažností alebo otázok účastníkov o študijných postupoch boli umožnené neplánované konzultácie formou telemedicíny. Všetci účastníci dostali pri podpísaní informovaného súhlasu kontakty na študijný tím a dostali pokyn, aby kontaktovali tím podľa potreby, ale predovšetkým na hlásenie akýchkoľvek známok alebo príznakov, ktoré by mohli naznačovať nežiaducu udalosť. Všetkým účastníkom boli tiež ponúknuté elektronické denníky, ktoré si mali nainštalovať do ich smartfónov na monitorovanie ich zdravotného stavu. Informácie od účastníkov, ktorí sa rozhodli nepoužívať elektronické denníky, zhromažďovali cez pracovníkov webovej stránky s využitím technológie telekonzultácie. Údaje zozbierané z týchto telemedicínových konzultácií boli skúšajúcimi z danej lokality vložené priamo do zdravotného záznamu účastníka.

V Moskve je k dispozícii platforma elektronického zdravotného záznamu (EHR - electronic health record), takzvaný Jednotný zdravotnícky informačný a analytický systém (UMIAS - Unified Medical Information and Analytical System). UMIAS EHR je kontrolovaný elektronický zdravotný záznam používaný všetkými moskovskými zdravotníckymi inštitúciami na poskytovanie zdravotnej starostlivosti obyvateľom Moskvy. EHR účastníkov pokusu boli aktualizované, aby sa uviedla ich účasť na skúšaní a monitorovatelia zmluvných výskumných zariadení ich použili ako zdroj elektronického zberu údajov a overovania zdrojových údajov. Okrem protokolom definovaných návštev a telekonzultácií boli hlavní skúšajúci a študijné tímy schopní sledovať stav pacienta prostredníctvom tejto platformy EHR v celom meste, vrátane možného prijatia do nemocnice a využívania ambulantných služieb. Elektronické denníky účastníkov, ktorí súhlasili s používaním elektronických denníkov, boli tiež začlenené do EHR UMIAS. V prípade účastníkov, ktorí sa rozhodli nepoužívať elektronické denníky, pracovníci webovej stránky zhromaždili údaje o stave účastníkov prostredníctvom telekonzultácií a skúšajúci z danej lokality ich v uzavreli do EHR. Všetky nežiaduce udalosti sledoval klinický skúšajúci až do vyriešenia a boli preskúmané radou pre bezpečnosť údajov a monitorovanie a overené monitorom štúdie. Pri podozrení na COVID-19 boli účastníci hodnotení podľa diagnostických protokolov COVID-19, vrátane PCR testovania v centrálnom laboratóriu v Moskve. Závažnosť ochorenia bola stanovená po potvrdení diagnózy COVID-19 skúšajúcimi v danom mieste. Opis hodnotiacich kritérií závažnosti ochorenia COVID-19 je v prílohe (s. 2).

Graf č. 1: Profil klinickéj štúdie

*V čase uzamknutia databázy neboli u týchto účastníkov ešte overené údaje o nežiaducich udalostiach v kazuistickej správe; postup overenia údajov je možné vykonať s miernym oneskorením, takže účastníci, ktorých údaje neboli overené, neboli do tejto analýzy zahrnutí.

Obrázok blogu

Štúdiu zorganizovala a monitorovala moskovská pobočka holandskej zmluvnej výskumnej organizácie Crocus Medical. Správu údajov vykonávali prostredníctvom DM 365 MainEDC systému (vyvinutý data managementom 365), výkonnej cloudovej platformy integrovanej tak, aby zahŕňala funkcie zberu údajov, pokročilých randomizačných techník, úplnej kontroly nad dodaním a výdajom liekov a elektronických denníkov pacientov (elektronické zachytávanie údajov, IWRS, dodávanie liekov a elektronické výsledky hlásené pacientmi). Systém je v súlade so všetkými platnými medzinárodnými predpismi, vrátane Kódexu federálnych nariadení hlava 21, časť 11, Dobrej klinickej praxe, Dobrej automatizovanej výrobnej praxe 5, Prenosnosti a zodpovednosti zdravotného poistenia a všeobecného nariadenia o ochrane údajov. Systém umožňuje zber a validáciu klinických údajov v klinických skúškach s vysokým zaťažením a podporuje centrálne monitorovanie a monitorovacie procesy založené na riziku, automatizované kódovanie pomocou Lekárskeho slovníka pre regulačné činnosti (MedDRA), WHODrug a Logických identifikátorov pozorovania názvy a kódy a okamžité mapovanie exportovaných údajov do štandardného modelu tabuľkových údajov konzorcia pre výmenu klinických údajov.

Odber krvi sa uskutočňoval v deň vakcinácie bezprostredne pred podaním študovaného liečiva. Odber krvi na hodnotenie parametrov imunogenicity sa uskutočňoval iba v niektorých študijných centrách vybraných na základe logistického reťazca pre dodávku biomateriálu do centrálneho laboratória, kde sa uskutočňovalo primárne spracovanie krvi (odber séra, alikvotácia a zmrazenie).

Je naplánované odobrať vzorky krvi na antigén-špecifickú IgG analýzu až 9 520 účastníkom klinického skúšania pred jeho dokončením.

Imunogenicita sa analyzovala, ako už bolo opísané predtým. Stručne povedané antigén-špecifická humorálna imunitná odpoveď bola analyzovaná v deň prvej vakcinácie a 42. deň. Titer glykoproteínovo špecifických protilátok v sére bol stanovený pomocou ELISA. Na testovanie anti-SARS-CoV-2 IgG sme použili test ELISA, ktorý bol vyvinutý v spoločnosti Gamaleya NRCEM registrovaného na klinické použitie v Rusku (P3H 2020/10393 2020-05-18). Merania ELISA IgG špecifické pre doménu viažucu receptor (RBD) SARS-CoV-2 glykoproteínu S. Titer neutralizujúcich protilátok sa meral v deň prvej vakcinácie a 42. deň mikroneutralizačným testom s použitím SARS-CoV-2 (hCoV19/Rusko/Moskva_PMVL-1/2020) na 96-jamkovej doštičke a 50 % infekčnej dávke tkanivovej kultúry (TCID50) zo 100. Miera sérokonverzie bola vypočítaná ako štvornásobné zvýšenie titra po 42 dňoch v porovnaní s dňom pred prvou vakcináciou. Bunkami sprostredkovaná imunitná odpoveď sa merala v deň prvej vakcinácie a 28. deň kvantifikáciou sekrécie IFN-y po restimulácii antigénu v mononukleárnej bunkovej kultúre periférnej krvi.

Výsledky

Primárnym výsledkom bol podiel účastníkov s COVID-19 potvrdený pomocou PCR od 21. dňa po podaní prvej dávky. Sekundárnymi výsledkami boli závažnosť COVID-19; zmeny v hladinách protilátok proti SARS-CoV-2 glykoproteínu S; podiel účastníkov s protilátkami proti N-proteínu SARS-CoV-2; zmeny v titroch neutralizujúcich protilátok SARS-CoV-2 (zvýšenie titrov); zmeny v antigénovo špecifickej úrovni bunkovej imunity (zvýšenie bunkami sprostredkovanej imunitnej odpovede na antigén); a výskyt a závažnosť nežiaducich udalostí. Závažné nežiaduce udalosti boli diagnostikované na základe udalosti vyžadujúcej hospitalizáciu. Tu uvádzame predbežné výsledky týkajúce sa miery primárneho výsledku, incidencie a závažnosti nežiaducich udalostí, imunogenicity a bezpečnosti.

Štatistická analýza

V tejto predbežnej analýze uvádzame údaje o účinnosti v bode potvrdenia 78 prípadov COVID-19 u účastníkov po podaní druhej dávky, ako je stanovené v protokole.

V tejto štúdii je primárnym skúmaným parametrom podiel účastníkov bez COVID-19 potvrdených laboratórnymi testami počas štúdie. Frekvencia COVID-19 v bežnej populácii, a teda očakávaná frekvencia v našej skupine s placebom, je 20 ľudí na 1 000 alebo 2,0 %. Cieľom štúdie je preukázať, že podiel účastníkov s COVID-19 bude v intervenčnej skupine najmenej o tretinu nižší ako v kontrolnej skupine (pomer pravdepodobnosti [OR] pre nulovú OR by nemal presiahnuť 0,67. Očakávaná hodnota účinku je asi 0,500 (OR pre alternatívnu hypotézu 0,500). Pri plánovanej populácii štúdie 40 000 účastníkov a randomizácii vakcíny 3 : 1 na placebo bude sila štúdie 85 % s jednostrannou úrovňou štatistickej významnosti 0,025.

Protokol štúdie pôvodne neurčil cieľový počet udalostí v tejto štúdii. Z dôvodu zvýšeného výskytu COVID-19 v Rusku sa však 5. novembra 2020 uskutočnili zmeny v protokole o klinických skúškach vrátane predbežnej analýzy na predbežný výpočet účinnosti vakcíny a na stanovenie etickej vhodnosti ďalšieho zahrnutia vakcíny skupiny s placebom v skúšaní v kontexte rastúcej pandémie, ak je vakcína účinná. Boli vykonané tri predbežné analýzy, keď sa v obidvoch skupinách vyskytlo spolu 20, 39 a 78 zdokumentovaných prípadov COVID-19. Náš pôvodný konzervatívny odhad účinnosti bol 50 %. Keby bola účinnosť najmenej 70 %, potom by sa zistil štatisticky významný rozdiel medzi skupinami, keď by sa v obidvoch skupinách dosiahlo najmenej 20 udalostí. Ak by účinnosť bola 65 %, potom by bol požadovaný počet prípadov 39. 60 % účinnosť by bola štatisticky významná, ak by bolo hlásených 78 prípadov. OR a 95% CI sa vypočítali podľa skôr opísaných metód.13 Primárny skúmaný parameter sa vypočítal pomocou nasledujúceho vzorca: účinnosť vakcíny (%) = (1 - OR) × 100, kde OR je nasledovné:

Obrázok blogu

"a" je počet očkovaných účastníkov s COVID-19, "b" je počet zaočkovaných účastníkov bez COVID-19, "c" je počet neočkovaných účastníkov s COVID-19 a "d" je počet neočkovaných účastníkov bez COVID-19. OR a 95% CI boli získané metódou Baptista-Pike, hodnoty p boli získané χ2 testom alebo Fisherovým presným testom (ak je očakávaná frekvencia v ktorejkoľvek bunke <5). Kumulatívna incidencia sa uvádza pomocou Kaplan-Meierovej metódy.

V bezpečnostnej analýze boli nežiaduce udalosti kódované pomocou MedDRA, verzia 23.0. Nežiaduce udalosti boli prezentované podľa skupiny, orgánového systému a triedy a podľa preferovaného výrazu. Normálnosť distribúcie údajov sa hodnotila d'Agostino-Pearsonovým testom pri analýze kvantitatívnych údajov (analýzy imunogenicity). V analýze imunogenicity (analýza parametrických údajov) v prípade, že sa porovnávali dve skupiny údajov, sa použil Mann-Whitney U test (napr. skupina s vakcínou vs. s placebom alebo muži vs. ženy) pre nepárové vzorky a Wilcoxonov podpisový test pre párové vzorky (napr. údaje o bunkovej odpovedi v deň pred a po očkovaní). Pri porovnaní viacerých skupín údajov (napr. vekové vrstvy) sa použil Kruskal-Wallisov test. Na porovnanie ukazovateľov frekvencie medzi skupinami sa použil test χ² a v prípade potreby Fisherov presný test (ak bola očakávaná frekvencia v ktorejkoľvek z buniek <5).

Analýza primárneho výsledku zahŕňala všetkých účastníkov, ktorí dostali najmenej dve dávky v čase uzamknutia databázy a postupovali podľa protokolu bez porušenia. Analýza závažných nežiadúcich udalostí zahŕňala všetkých účastníkov, ktorí dostali najmenej dve dávky v čase uzamknutia databázy a postupovali podľa protokolu bez porušenia. Analýza bezpečnosti (vrátane zriedkavých nežiaducich udalostí) zahŕňala všetkých účastníkov, ktorí dostali dve dávky a u ktorých boli v čase blokovania databázy overené všetky dostupné údaje vo formulári kazuistickej správy. Štatistická analýza sa uskutočňovala s využitím programu Stata, verzia 14, a GraphPad Prism, verzia 9.0. Táto štúdia je zaregistrovaná na stránke ClinicalTrials.gov (NCT04530396).

Úloha zdroja financovania

Subjekt financujúci klinické skúšanie nemal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zbere údajov, analýze údajov, interpretácii údajov alebo pri písaní správy.

Výsledky

Medzi 7. septembrom a 24. novembrom 2020 bolo 21 977 vhodných účastníkov náhodne rozdelených na placebo (n = 5 476) alebo vakcínu (n = 16 501; graf 1).

Prvé uzamknutie databázy bolo 18. novembra 2020, keď bolo hlásených 20 pozitívnych prípadov COVID-19. Predbežná bezpečnostná analýza (analýza zriedkavých nežiaducich udalostí) sa uskutočňovala s údajmi až po prvom uzámknutí databázy. Pretože v novembri došlo v Moskve k zvýšeniu výskytu COVID-19, došlo k druhému uzamknutiu databázy 24. novembra 2020, keď bolo hlásených 78 pozitívnych prípadov na COVID-19. Údaje pre predbežnú analýzu účinnosti a analýzu závažných nežiaducich udalostí sú uvedené až do druhého uzamknutia databázy.

74 účastníkov z očkovacej skupiny a 41 zo skupiny s placebom bolo vylúčených z analýz (graf 1). Táto predbežná analýza zahŕňala 16 427 účastníkov v skupine s vakcínou a 5 435 v skupine s placebom, ktorí dostali najmenej jednu dávku a pokračovali v klinickom skúšaní. 14 964 v skupine s vakcínou a 4 902 v skupine s placebom dostalo v čase uzamknutia databázy (24. novembra 2020) dve dávky a boli zahrnutí do analýzy primárnych výsledkov (tabuľka 1). Stredný čas/medián času od účastníkov, ktorí dostali prvú dávku do dátumu uzamknutia databázy, bol 48 dní (IQR 39–58). Medzi účastníkmi, ktorí dostali dve dávky, bol priemerný vek 45,3 roka (SD 12,0) v skupine s vakcínou a 45,3 roka (SD 11,9) v skupine s placebom; distribúcia podľa pohlavia (p = 0,619), incidencia sprievodných ochorení (p = 0,420) a riziko infekcie (p = 0,851) boli medzi týmito dvoma skupinami podobné (tabuľka 1). Od 21 dní po prvej dávke očkovacej látky (deň 2. dávky) sa v skupine očkovanej vakcínou potvrdilo 16 prípadov COVID-19 (14 1464 účastníkov; 0,1 %) a 62 prípadov sa potvrdilo v skupine užívajúcej placebo (4 902 účastníkov; 1,3 %); účinnosť vakcíny bola 91,6 % (95 % CI 85,6 – 95,2; tabuľka 2). Pozorovaná účinnosť vakcíny bola vyššia ako 87 % vo všetkých podskupinách veku a pohlavia. Účinnosť očkovacej látky bola pozoruhodná 91,8 % (67,1 – 98,3) u účastníkov starších ako 60 rokov. V skupine s vakcínou neboli zaznamenané žiadne prípady stredne závažného alebo závažného COVID-19, ale v skupine s placebom sa vyskytlo 20 prípadov so stredne ťažkým alebo ťažkým COVID-19 potvrdených najmenej 21 dní po 1. dávke; teda účinnosť očkovacej látky proti stredne ťažkému alebo ťažkému COVID-19 bola 100 % (94,4 – 100,0). Od 15 do 21 dní po prvej dávke bola účinnosť 73,6 % (p = 0,048), potom od 21. dňa bola účinnosť 100 % (p <0,0001; príloha s. 11). 

Tabuľka 1.: Základné charakteristiky účastníkov, ktorí dostali dve dávky určenej liečby a boli zahrnutí v analýze primárnych výsledkov

Obrázok blogu

Tabuľka č. 2: Priebežné výsledky týkajúce sa účinnosti očkovacej látky

Obrázok blogu

Graf č. 2: Kaplanove-Meierove krivky kumulatívnej incidencie pre prvý symptomatický PCR pozitívny COVID-19 po 1. dávke u účastníkov, ktorí dostali aspoň jednu dávku očkovacej látky alebo placebo.

Obrázok blogu

Graf. č. 3: Humorálna imunitná odpoveď

(A) Protilátky špecifické pre domény viažuce receptor v 42. deň merané pomocou ELISA u účastníkov, ktorým sa podávala vakcína, podľa vekovej skupiny a celkovo, alebo celkovo placeba. Štyria účastníci nie sú zahrnutí do podskupinovej analýzy podľa veku z dôvodu chýbajúceho dátumu narodenia v kazuistickej správe o prípade pre túto analýzu. (B) Neutralizačné protilátky na 42. deň merané neutralizačným testom so 100 TCID50 u účastníkov, ktorým sa podávala vakcína alebo placebo. Údaje sú rozdelené podľa vekových vrstiev a podľa pohlavia. Uvádzajú sa tiež údaje o celej očkovacej skupine a placebovej skupine. Bodky zobrazujú jednotlivé údajové body, stĺpce zobrazujú geometrické priemerné titre a fúzy ukazujú 95 % CI. TCID50= 50 % infekčná dávka tkanivovej kultúry.

Obrázok blogu

97 potvrdených prípadov COVID-19 (63 v skupine s vakcínou a 34 v skupine s placebom) sa v analýze primárneho skúmaného parametra neodráža, pretože k nim došlo menej ako 21 dní po 1. dávke (t.j. pred 2. dávkou; tabuľka 2, graf 2). Odhadovaná účinnosť vakcíny proti potvrdenému COVID-19, ktorý sa objavil kedykoľvek po 1. dávke, bola 73,1 % (95 % CI 63,7 – 80,1). Je pozoruhodné, že v skupine s vakcínou sa väčšina prípadov COVID-19 vyskytla pred 2. dávkou. Miera nástupu ochorenia bola podobná pre skupiny s vakcínou a placebom asi do 16 – 18 dní po 1. dávke, po ktorých skorý nástup ochrany viedol k tomu, že počet prípadov v skupine s vakcínou stúpal oveľa pomalšie ako v skupine s placebom (graf 2).

Predbežná analýza imunogenity zahŕňala vzorky prenesené z centrálneho laboratória, ktoré boli odobraté pred 30. novembrom 2020, a preukázali, že vakcína indukuje u účastníkov imunitnú odpoveď. Pred prvou vakcináciou sa v krvnom sére účastníkov nezistili žiadne protilátky špecifické pre RBD (zo 456 testovaných účastníkov) alebo vírusové neutralizačné protilátky (zo 100 testovaných účastníkov). Pri analýze humorálnej imunitnej odpovede sa analyzovali vzorky séra 456 účastníkov (342 zo skupiny s očkovacou látkou a 114 zo skupiny s placebom) na prítomnosť protilátok špecifických pre doménu viažucu receptory glykoproteínu SARS- CoV- 2 S 42 dní od začiatku očkovania (graf 3A). V skupine s očkovacou látkou bol IgG špecifický pre RBD zistený u 336 (98 %) z 342 vzoriek s geometrickým priemerným titrom (GMT - geometric mean titre) z 8 996 (95 % CI 7610 – 10 635) a mierou sérokonverzie 98,25 %. V skupine s placebom sa IgG špecifický pre RBD zistil u 17 (15 %) zo 114 vzoriek s GMT 30,55 (20,18 – 46,26) a sérokonverziou 14,91 % (p<0,0001 vs. v skupine očkovacej látky). Pri porovnávaní hladiny protilátok špecifických pre RBD medzi vekovými vrstvami sme zaznamenali, že skupina vo veku 18 – 30 rokov (kombinovaní muži a ženy) mala výrazne vyššiu GMT ako ostatné vekové skupiny (p = 0,0065). Medzi ostatnými vekovými skupinami neboli žiadne rozdiely (p = 0,343). Hladiny protilátok sa významne nelíšili medzi mužmi (n = 179) a ženami (n = 159; p = 0,258). Opisná štatistika podľa vekovej vrstvy a pohlavia je v prílohe (s. 3). Na posúdenie vývoja humorálnej imunitnej odpovede sa analyzovali vzorky séra od 100 účastníkov na prítomnosť neutralizačných protilátok v 42. deň po prvej vakcinácii (graf 3B); GMT neutralizačných protilátok bol 44,5 (95 % CI 31,8 - 62,2) a hladina sérokonverzie bola 95,83 % vo vakcíne GMT v skupine s placebom bol 1,6 (1,12 – 2,19) a miera sérokonverzie bola 7,14 %, čo bolo významne nižšie ako v skupine s vakcínou (p <0,0001). Hladiny neutralizačných protilátok boli podobné medzi vekovými vrstvami (p = 0,222) a medzi mužmi a ženami (p = 0,639). Opisná štatistika podľa vekovej vrstvy a pohlavia je v prílohe (s. 3).

Bunková imunitná odpoveď u účastníkov bola charakterizovaná sekréciou IFN-y mononukleárnych buniek periférnej krvi po restimulácii glykoproteínu S SARS-CoV-2 v kultúre. Na vyhodnotenie bunkovej imunitnej odpovede sa analyzovali vzorky séra od 58 účastníkov (44 zo skupiny s vakcínou a 14 zo skupiny s placebom). Do 28. dňa po prvej vakcinácii mali všetci účastníci v skupine s vakcínou signifikantne vyššie hladiny sekrécie IFN-y po restimulácii antigénu (medián 32,77 pg/ml [IQR 13,94 – 50,76]) v porovnaní s dňom podania prvej dávky (graf 4). Popisné štatistické údaje o imunitných reakciách IFN-y sú v prílohe (s. 4).

Graf č. 4:  IFN-y odpoveď na SARS-CoV-2 glykoproteín S periférnych krvných mononukleárnych buniek účastníkov, ktorí dostali dve dávky vakcíny (n = 44) alebo placeba (n = 14)

Bodky ukazujú jednotlivé údajové body intaktných (nestimulovaných) buniek a bunky stimulovaných SARS-CoV-2 glykoproteínom S (stimulovaný antigénom). Horizontálne čiary ukazujú stredné hodnoty, fúzy ukazujú 95 % Cl. Prahová hodnota detekcie (<2 pg/ml) je označená šedou farbou. Šedé čiary spájajúce bodky medzi nestimulovanými a antigénom stimulovanými bunkami ukazujú zmeny v reakcii IFN-y u niektorých reprezentatívnych jedincov. *p <0,0001 pre 28. deň antigénom stimulované bunky verzus 1. deň antigénom stimulované bunky, v skupine s vakcínou.

Obrázok blogu

Analýzy všeobecnej bezpečnosti a zriedkavých nežiaducich udalostí zahŕňali 12 296 účastníkov, ktorí dostali obe dávky až do uzamknutia databázy 18. novembra 2020. Najbežnejšie nežiaduce udalosti boli ochorenie podobné chrípke, reakcie v mieste vpichu, bolesť hlavy a asténia/telesná slabosť. Väčšina hlásených nežiaducich udalostí (7 485 [94,0 %] zo 7 966) boli 1. stupňa; 451 boli 2. stupňa (5,66 %) a u 30 účastníkov boli 3. stupňa (0,38 %). V štúdii bolo hlásených 122 zriedkavých nežiaducich udalostí (91 v skupine s vakcínou a 31 v skupine s placebom; príloha s. 8–9).

Analýza závažných nežiaducich udalostí zahŕňala 21 862 účastníkov, ktorí dostali najmenej jednu dávku (z toho 19 866 dostalo dve dávky) až po uzamknutie databázy 24. novembra 2020. 70 epizód závažných nežiaducich udalostí, ktoré sa nepovažovali za súvisiace s COVID-19, boli zaznamenané u 68 účastníkov: u 45 (0,3 %) zo 16 427 účastníkov z očkovacej skupiny a 23 (0,4 %) z 5 435 účastníkov zo skupiny s placebom (príloha, s. 5–7). Žiadny zo závažných nežiaducich účinkov sa nepovažoval za súvisiaci s očkovaním, čo potvrdil nezávislý výbor pre monitorovanie údajov (IDMC).

Pretože bolo málo závažných nežiaducich udalostí, bolo možné spracovať a overiť údaje o závažných nežiaducich udalostiach až do druhého uzamknutia databázy; úplné údaje o nežiaducich udalostiach, ktoré ešte neboli spracované, však budú poskytnuté v neskoršej publikácii, aby sa predišlo nezrovnalostiam so záverečnou správou po dokončení úplného spracovania údajov. Počas štúdie boli zaznamenané štyri úmrtia: traja (<0,1%) zo 16 427 účastníkov v očkovacej skupine a jeden (<0,1%) z 5 435 účastníkov v skupine s placebom. Neboli hlásené žiadne úmrtia súvisiace s očkovaním. V skupine s vakcínou bolo jedno úmrtie spojené so zlomeninou hrudného stavca a ďalšie dve boli spojené s COVID-19 (jeden pacient so závažným kardiovaskulárnym ochorením, u ktorého sa vyvinuli príznaky 4. deň po prvej dávke a jeden pacient s endokrinologickými komorbiditami, u ktorého sa vyvinuli príznaky 5. deň po prvej dávke; príloha p 12). Na základe inkubačnej doby choroby boli obaja účastníci považovaní za infikovaných už pred zaradením do štúdie, a to aj napriek negatívnemu testu PCR. V skupine s placebom bola smrť spojená s hemoragickou mozgovou príhodou.

Štúdie sa zúčastnilo 2 144 účastníkov starších ako 60 rokov (1 611 v skupine s vakcínou a 533 v skupine s placebom). Priemerný vek v tejto podskupine bol 65,7 rokov (SD 4,5) v skupine s vakcínou a 65,3 rokov (4,3) v skupine s placebom (príloha p 10). Maximálny vek účastníkov bol 87 rokov v skupine s vakcínou a 84 rokov v skupine s placebom. Podiely účastníkov podľa pohlavia (p = 0,378), incidencie/výskytu sprievodných ochorení (p = 0,774) a rizika infekcie (p = 0,090) boli medzi skupinami s vakcínou a placebom podobné. Vakcína bola u týchto účastníkov dobre tolerovaná. Do analýzy bezpečnosti bolo zahrnutých 1 369 účastníkov starších ako 60 rokov (ktorí dostali dve dávky a pre ktorých boli údaje vo formulári kazuistickej správy overené v čase uzamknutia databázy [18. novembra 2020]). Najbežnejším nežiaducim účinkom bolo ochorenie podobné chrípke u 156 (15,2 %) a lokálna reakcia u 56 (5,4 %) z 1 029 účastníkov vakcínovej skupiny a 30 (8,8 %) a štyri (1,2 %) z 340 účastníkov v skupine s placebom (príloha s. 11). Vyskytli sa tri epizódy nežiaducich udalostí 3. stupňa alebo horšieho, ktoré sa nepovažovali za spojené s očkovaním: exacerbácia urolitiázy a akútna sinusitída v skupine s vakcínou a ochorenie podobné chrípke v skupine s placebom. Všetky tieto nežiaduce udalosti boli vyriešené. U účastníkov starších ako 60 rokov boli v skupine s vakcínou hlásené tri závažné nežiaduce udalosti: renálna kolika a hlboká žilová trombóza (obidve spojené s existujúcimi komorbiditami) a absces na končatinách (v dôsledku fyzického poranenia a následnej infekcie povrchu rany mäkkých tkanív prsta). Nezistila sa žiadna súvislosť medzi závažnými nežiaducimi udalosťami a podaním vakcíny. 

Diskusia

Naše priebežné výsledky štúdie Gam-COVID-Vac fázy 3 ukazujú, že vakcína je 91,6% (95 % CI 85,6–95,2) účinná proti COVID-19 (od 21. dňa po 1. dávke, deň 2. dávky). Naše výsledky tiež ukázali, že vakcína bola 100 % (95 % CI 94,4 – 100) účinná proti závažnej COVID-19, aj keď to bol sekundárny výsledok, takže výsledky sú predbežné. Vakcína bola dobre znášaná a 45 (0,3 %) zo 16 427 účastníkov zo skupiny vakcíny hlásilo závažné nežiaduce udalosti, ktoré sa považovali za nesúvisiace s vakcínou. Podľa návrhu štúdie bol východiskovým bodom pre počítanie prípadov COVID-19 na odhad účinnosti vakcíny 21 dní po 1. dávke (deň podania 2. dávky). Aj keď štúdia nebola navrhnutá na hodnotenie účinnosti režimu jednorazovej dávky, náš skorý východiskový bod nám umožňuje pozorovať možný čiastočný ochranný účinok jednej dávky. Kumulatívne krivky incidencie COVID-19 prípadov COVID-19 medzi skupinami s placebom a vakcínami sa začali rozchádzať 16 – 18 dní po prvej imunizácii, čo ukazuje skorý nástup čiastočne ochranného účinku po imunizácii jednou dávkou; dizajn štúdie nám však neumožňuje vyvodiť závery z týchto pozorovaní.

Vakcína vyvolala robustné humorálne (n = 342) a bunkové (n = 44) imunitné odpovede vo všetkých vekových vrstvách. Je pozoruhodné, že v skupine s vakcínou bolo niekoľko osôb, ktoré neodpovedali na imunizáciu (6 z 342), pravdepodobne v dôsledku imunosenescencie u starších ľudí, individuálnych charakteristík tvorby imunitnej odpovede alebo sprievodných imunologických porúch.

17 (15 %) zo 114 účastníkov v skupine s placebom malo v 42. deň protilátky špecifické pre RBD, pravdepodobne spojené s asymptomatickým COVID-19; žiadny z týchto účastníkov však nebol pozitívny na SARS-CoV-2 PCR, ani neuviedli nástup respiračných symptómov v elektronickom denníku alebo pri rozhovore v rámci sledovania formou telemedicíny.

Vzhľadom na dôležitosť ochrany rizikových populácií z dôvodu vyššieho veku sme hodnotili schopnosť vakcíny vyvolať imunitnú odpoveď a chrániť pred COVID-19 u jedincov starších ako 60 rokov. Naše výsledky ukazujú, že dvojzložková vakcína Gam-COVID-Vac dokázala u účastníkov starších ako 60 rokov vyvolať humorálnu odpoveď neutralizujúcu vírus. Účinnosť vakcíny sa navyše v tejto skupine účastníkov významne nelíšila od účinnosti skupiny vo veku 18–60 rokov.

Medzi obmedzenia predbežnej analýzy účinnosti patria malé veľkosti vzoriek vo vekových vrstvách.

Ďalší zber údajov umožní objasnenie údajov o účinnosti vo vekových skupinách. Ďalej boli prípady COVID-19 detegované prostredníctvom vlastného hlásenia symptómov účastníkmi, po ktorom nasledoval test PCR, takže do analýz účinnosti sú zahrnuté iba symptomatické prípady COVID-19.

Spočiatku sme vyvinuli vakcínu v dvoch formách: kvapalných (skladovaná pri –18 ° C) a lyofilizovaná (uchovávaná pri 2 – 8 ° C). V tejto štúdii sme študovali tekutú formu vakcíny, ktorá vyžaduje skladovanie pri –18 ° C. Skladovanie pri teplote 2–8 ° C, čo je priaznivý teplotný profil pre globálnu distribúciu, schválilo ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie.

Predtým sme na malej vzorke účastníkov informovali o lokálnych a systémových postvakcinačných nežiaducich reakciách vakcíny Gam-COVID-Vac.12 V tejto predbežnej analýze uvádzame závažné nežiaduce udalosti u viac ako 21 000 účastníkov (z ktorých viac ako 16 000 dostalo vakcínu).

70 epizód závažných nežiaducich udalostí boli zaznamenané u 68 účastníkov z oboch skupín; žiadna z týchto udalostí sa nepovažovala za súvisiacu s vakcínou. Počas štúdie boli zaznamenané 4 úmrtia: tri v očkovacej skupine a jedna v skupine s placebom. Žiadne z nich sa nepovažovali za súvisiace s vakcínou, s potvrdením IDMC. Žiadne postvakcinačné nežiadúce udalosti neboli hlásené u žiadneho z týchto účastníkov po očkovaní.

Dve úmrtia súvisiace s COVID-19 boli spôsobené už existujúcimi kardiovaskulárnymi a endokrinologickými stavmi, ktoré COVID-19 zhoršil. Berúc do úvahy dĺžku inkubačnej doby opísanú WHO a Centers for Disease Control and Prevention (CDC), boli títo dvaja účastníci pravdepodobne už infikovaní SARS-CoV-2 v čase randomizácie a vakcinácie. Na základe pokynov WHO a CDC a preskúmania základných klinických údajov IDMC potvrdila, že účastníci boli infikovaní a choroba pokročila skôr, ako sa vyvinula imunita voči vakcíne. Podrobný popis stavu účastníkov s COVID-19 je v prílohe (s. 12). Medzi siedmimi účastníkmi zaradenými do skupiny s placebom, u ktorých sa potvrdilo, že majú COVID-19 počas prvých 7 dní po prvej dávke, nemali žiadne komorbidné stavy na rozdiel od skupiny s vakcínou, v ktorej boli traja účastníci s komorbiditou medzi 25, u ktorých sa potvrdilo, že majú COVID-19 počas prvých 7 dní.

Stručne zhrnuté: obe úmrtia súvisiace s COVID-19 majú niekoľko hlavných bodov, ktoré je potrebné vziať do úvahy. Po prvé, napriek negatívnemu testu PCR pri skríningu a absencii zvýšenej teploty v čase podania prvej dávky vakcíny, nástup prvých príznakov COVID-19 (4 – 5 dní po prvej dávke, podobný priemernému inkubačnému času COVID-19) ) svedčí o tom, že účastníci boli infikovaní SARS-CoV-2 pred alebo v deň očkovania, čo navyše potvrdila IDMC, na základe pokynov WHO a CDC a preskúmania základných klinických údajov. Po druhé, obaja účastníci si sami podávali nesteroidné protizápalové lieky bez informovania lekárov, ktorí zasahovali do diagnostiky a prijatia lekárskej pomoci po prijatí do nemocnice. Po tretie, z dôvodu obmedzenej diagnostiky pri skríningu (obmedzenia lekárskych vyšetrení a testovania a nevedomosti pacientov o komorbiditách) mal každý účastník komorbidity, ktoré boli známe až po prijatí do nemocnice. Účastníci, u ktorých sa nevyvinula ochranná imunita voči SARS-CoV-2 (t.j. boli infikovaní pred očkovaním alebo skoro po očkovaní), preukázali prirodzený klinický priebeh COVID-19. Urobili sme ďalšiu analýzu závažnosti priebehu liečby COVID-19 v týchto dvoch skupinách, ktorá ukázala, že počas prvých 2 týždňov po prvej dávke nebol medzi skupinou s vakcínou žiadny významný rozdiel v závažnosti priebehu liečby COVID-19 a placebo skupinami. Od 15 do 21 dní po prvej dávke bola účinnosť 73,6 % (p = 0,048), potom od 21. dňa bola účinnosť 100 % (p <0,0001; príloha p 11). V tejto štúdii sa preto analýza účinnosti uskutočňovala 21 dní po prvej dávke, pretože do tej doby sa vytvorí imunitná odpoveď.

V súčasnosti prísne monitorovanie pokračuje, najmä v prípadoch COVID-19. Všetky bezpečnostné údaje budú poskytnuté regulačnému orgánu na analýzu.

V tejto predbežnej analýze sme neboli schopní posúdiť trvanie ochrany; stredný čas sledovania bol 48 dní po prvej dávke. Aj keď do štúdie boli zaradení účastníci s komorbiditami, nie sú zastúpené všetky rizikové skupiny. Je potrebné ďalej skúmať vakcínu u dospievajúcich a detí podľa pediatrických vyšetrovacích plánov, ako aj u tehotných a dojčiacich žien. Väčšina účastníkov nášho procesu bola bielej rasy, takže vítame ďalšie vyšetrovanie v rôznorodejšej kohorte. Niekoľkým kandidátom na vakcínu proti SARS-CoV-2 boli oznámené predbežné výsledky účinnosti. Štúdia bezpečnosti a účinnosti vakcíny ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) poskytuje analýzu údajov zo štyroch randomizovaných kontrolovaných štúdií v Brazílii, Južnej Afrike a Veľkej Británii. Do primárnej analýzy účinnosti bolo zahrnutých 11 636 účastníkov. U účastníkov, ktorí dostali dve štandardné dávky, bola hlásená účinnosť vakcíny 62,1 % a u účastníkov, ktorí dostali nízku dávku nasledovanú štandardnou dávkou, bola účinnosť 90,0 %, čo malo za následok celkovú účinnosť 70,4 % .2 BNT162b2, vakcína na báze mRNA vyvinutá spoločnosťou Pfizer / BioNTech, uvádza 95 % účinnosť proti COVID-19 v nadnárodnej, placebom kontrolovanej, pozorovateľmi zaslepenej, pivotnej štúdii účinnosti.4 36 523 účastníkov bez základnej infekcie bolo zahrnutých do primárnej analýzy účinnosti. V študovanej skupine bolo pozorovaných 8 prípadov COVID-19 s nástupom najmenej 7 dní po druhej dávke a v skupine s placebom bolo pozorovaných 162 prípadov. V študovanej skupine bol 1 prípad závažného COVID-19 s nástupom najmenej 7 dní po druhej dávke BNT162b2.4 Do randomizovanej, stratifikovanej, pozorovateľmi zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie fázy 3 s vakcínou mRNA-1273 bolo zaradených 30 000 účastníkov, z ktorých 25 % je vo veku 65 rokov alebo starších. Predbežné výsledky štúdie naznačujú účinnosť 94,1 % na základe 95 prípadov asymptomatického COVID-19 účastníkov: 90 v skupine s placebom a 5 v študijnej skupine. Výsledky tejto skúšky Gam-COVID-Vac nie sú nepodobné tým, ktoré sa uviedli pre iné vakcíny.

Stratégie očkovania by mali zohľadňovať množstvo obáv týkajúcich sa priority prístupu k očkovacím látkam COVID-19 v rôznych skupinách populácie, spoľahlivého hodnotenia rizika nepriaznivých účinkov očkovania v skupinách obyvateľstva so zvýšeným rizikom závažného COVID-19 (starší dospelí a jedinci s komorbiditami), logistika vakcín (dodávka studeného reťazca), dostatočné pokrytie imunizáciou a trvanie ochrannej imunitnej odpovede. Podľa profilov cieľových produktov WHO pre vakcíny COVID-1916 charakteristiky požadované pre núdzové použitie počas ohniska nákazy zahŕňajú účinnosť najmenej 50 %, vhodnosť na použitie u starších dospelých, maximálne režim 2 dávok a ochranu na minimálne 6 mesiacov. Na získanie informácií o trvaní ochrannej imunitnej odpovede po očkovaní sú potrebné ďalšie štúdie kandidátskych vakcín. Zatiaľ sú však výsledky týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti kandidátov na vakcínu COVID-19 sľubné.

Naša predbežná analýza tejto štúdie fázy 3 s Gam-COVID-Vac ukázala sľubné výsledky. Súbežne s implementáciou viacerých klinických skúšok (v Rusku, Bielorusku, Spojených arabských emirátoch a Indii) bola vakcína už v Rusku uvoľnená na použitie pre verejnosť, hlavne u rizikových populácií, zdravotníckych pracovníkov a učiteľov a k 23. januáru 2021 už boli verejnosti podané viac ako 2 milióny dávok Gam-COVID-Vac (farmakovigilancia a monitorovanie výskytu zriedkavých nežiaducich udalostí sú kontrolované Federálnou službou pre dohľad nad zdravotnou starostlivosťou).

Vykonávame výskum s cieľom preskúmať režim jednej dávky vakcíny (klinická štúdia bola schválená regulačným a etickým výborom 8. januára 2021, číslo 1). Naša predbežná analýza randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy 3 s Gam-COVID-Vac v Rusku preukázala vysokú účinnosť, imunogenicitu a dobrý profil znášanlivosti u účastníkov vo veku 18 rokov alebo starších.

Vyhlásenie o záujmoch

OVZ, TAO, IVD, OP, DVS, DMG, ASD, AIT, DNS, IBE, EAT, AGB, ASE, ASS, SVB, DYL, BSN a ALG uvádzajú patenty na imunobiologický expresný vektor, farmaceutické činidlo a jeho spôsob použitia na prevenciu COVID-19. Všetci ostatní autori neprehlasujú žiadne konkurenčné záujmy.

Zdieľanie údajov

Údaje anonymných účastníkov budú k dispozícii po dokončení klinických štúdií a zverejnení výsledkov dokončenej štúdie na požiadanie zodpovedajúceho autora. Návrhy budú preskúmané a schválené sponzorom, bezpečnostným oddelením, výskumným pracovníkom a zamestnancami na základe vedeckých zásluh a absencie konkurenčných záujmov. Po schválení návrhu je možné údaje prenášať prostredníctvom zabezpečenej online platformy po podpísaní zmluvy o prístupe k údajom a dohody o mlčanlivosti.

Poďakovanie

Chceli by sme poďakovať účastníkom štúdie, výskumným pracovníkom v daných lokalitách, a členom skupín pre správu pokusov, riadiaceho výboru pre skúšky a IDMC.

Zoznam použitej literatúry

  1. WHO. Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines.Jan 22, 2021. https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate vaccines (accessed Jan 23, 2021).

  2. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet 2021; 397: 99–111.

  3. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. N Engl J Med 2020; published online Dec 30. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035389.

  4. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med 2020; 383: 2603–15.

  5. Zhang C, Zhou D. Adenoviral vector-based strategies against infectious disease and cancer. Hum Vaccin Immunother 2016; 12: 2064–74.

  6. Wold WS, Toth K. Adenovirus vectors for gene therapy, vaccination and cancer gene therapy. Curr Gene Ther 2013; 13: 421–33.

  7. Volpers C, Kochanek S. Adenoviral vectors for gene transfer and therapy. J Gene Med 2004; 6 (suppl 1): S164–71.

  8. Tatsis N, Ertl HC. Adenoviruses as vaccine vectors. Mol Ther 2004; 10: 616–29.

  9. Dolzhikova IV, Zubkova OV, Tukhvatulin AI, et al. Safety and immunogenicity of GamEvac-Combi, a heterologous VSV- and Ad5-vectored Ebola vaccine: an open phase I/II trial in healthy adults in Russia. Hum Vaccin Immunother 2017; 13: 613–20.

  10. Lu S. Heterologous prime-boost vaccination. Curr Opin Immunol 2009; 21: 346–51.

  11. Kovyrshina AV, Dolzhikova IV, Grousova DM, et al. Heterológna vakcína vektorovaná vírusmi na prevenciu respiračného syndrómu na Blízkom východe indukuje dlhú ochrannú imunitnú reakciu proti MERS-CoV. Immunologiya 2020; 41: 135–43 (in Russian).

  12. Logunov DY, Dolzhikova IV, Zubkova OV, et al. Bezpečnosť a imunogenicita heterológnych vakcín prime-boost COVID-19 založených na vektoroch rAd26 a rAd5 v dvoch formuláciách: dve otvorené, nerandomizované štúdie fázy 1/2 z Ruska. Lancet 2020; 396: 887–97.

  13. Altman DG. Practical statistics for medical research. London: Chapman and Hall, 1991.

  14. WHO. Transmission of SARS-CoV-2: implications for infection prevention precautions. July 9, 2020. https://www.who.int/news- room/commentaries/detail/transmission-of-sars-cov-2- implications-for-infection-prevention-precautions (accessed Dec 1, 2020).

  15. Centers for Disease Control and Prevention. Interim clinical guidance for management of patients with confirmed coronavirus disease (COVID-19). Updated Dec 8, 2020. https://www.cdc.gov/ coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management- patients.html (accessed Dec 29, 2020).

  16. WHO. Target product profiles for COVID-19 vaccines.April 9, 2020. https://www.who.int/publications/m/item/who- target-product-profiles-for-covid-19-vaccines (accessed Dec 1, 2020).

Zdroj: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00234-8/fulltext

Prílohy preložím v najbližších dňoch. 

Skryť Zatvoriť reklamu