Vývoj antibiotík sa začal približne v 30tych rokoch minulého storočia. Za prvými empiricky objavenými nasledovali ďalšie, už ako výsledok cieleného výskumu, na základe hlbších znalostí štrukturálnych, fyziologických a patofyziologických vlastností jednotlivých druhov patogénov.
Prvé antibakteriálne účinné zlúčeniny prírodného pôvodu, ktoré boli známe už koncom 19. storočia, spolu s vývojovo mladšími cefalosporínmi zaujímajú centrálne postavenie i v súčasnosti, nakoľko ich chemické štruktúry a vzťahy medzi štruktúrou a účinkom sa stali akýmsi odrazovým mostíkom v cielenej syntéze antibiotík.
Ich následníkmi sa neskôr, v 40-tych a 50-tych rokoch stali hlavne aminoglykozidy, amfenikoly, tetracyklíny, makrolidové antibiotiká, linkozamidy a antibiotiká peptidového a glykopeptidového typu.
Keďže známym Flemingovým penicilínom nebola všeobecne venovaná výrazná pozornosť, prvými syntetickými antibiotikami sa stali sulfónamidy. Podobný osud, ako penicilíny, zasiahli tiež nitrofurány a jedinou konkurenciou prírodných betalaktámov zostali novšie oxacíny, predovšetkým chinolového typu.
Vznik rezistencie
Závažným problémom terapie infekčných a bakteriálnych chorôb antibiotikami je vznik rezistencie. Ten je podmienený zníženou vnímavosťou až odolnosťou patogénu na podané antibiotikum, alebo v prípade krížovej rezistencie na celú skupinu antibiotík s podobnou chemickou štruktúrou, alebo s podobným mechanizmom účinku. Vedľa prirodzenej rezistencie, podmienenej geneticky (napr. niektoré Pseudomonassú odolné voči penicilínom), a rezistencie primárnej, kedy patogén je odolný voči určitému liečivu, je najzávažnejšou rezistenciou rezistencia sekundárna. Tá vzniká behom terapie selekčnými a mutačnými procesmi v baktérii. Zvlášť nebezpečnou a závažnou je rezistencia u infekcií, ktoré si vyžadujú dlhodobú terapiu. Riziko predstavuje tiež rezistencia vznikajúca v zdravotníckych priestoroch.
Vedľa klasickej, farmakochemickej klasifikácie antibiotík, rozlišujeme aj jednoduchšiu klasifikáciu na základe mechanizmu účinku. Medzi tie patria hlavne:
blokáda výstavby a funkcie bunkovej steny a poškodenie cytoplazmatickej membrány (betalaktámy, polypeptidy, glykopeptidy)
inhibícia biosyntézy bakteriálnych proteínov (aminoglykozidy, amfenikoly, tetracyklíny, makrolidy)
inhibícia bakteriálnych enzymatických systémov (sulfónamidy, oxacíny)
Je preto zrejmé, že vplyvom antibiotika vzniká v patogénoch narušenie metabolickej dráhy. Tá iniciuje prispôsobenie sa patogénu novej situácii a obchádza pôvodnú metabolickú dráhu. Rezistencia je jedným z dôvodov, prečo výskum a vývoj antibakteriálnych liečiv, zameraný predovšetkým na detailné znalosti ich povahy, má v súčasnosti pretrvávajúcu tendenciu.
Objasnenie vzniku rezistencie u stafylokokových infekcií liečených penicilínmi, kde príčinou sa ukázal byť kokmi produkovaný enzým penicilináza, dalo podnet k hľadaniu ciest, ako tvorbu, alebo nežiadúce pôsobenie enzýmu potlačiť. Úspech sa dosiahol prípravou penicilín-azorezistentných „cilínov“, ktoré sú voči enzýmu odolné. V druhom prípade šlo o vývoj inhibítorov penicilinázy. Prvými penicilínmi rezistentnými voči penicilináze sa stali okrem meticilínu aj oxacilín. Ich schopnosť odolávať penicilinázespočíval v jednoduchom priestorovom tienení meniteľných substituentov:
Inhibítorom penicilináz sa stala obľúbená klavulánová kyselina, ktorá bola izolovaná zo Streptomyces clavuligerus. Táto kyselina, ktorej základ tvorí kyslíkatý izoster klavám, zaujala farmaceutov svojimi vlastnosťami. Je len slabým antibiotikom, avšak silne inhibuje beta-laktamázu. Obmenami základnej štruktúry klavulánovej kyseliny boli získané ďalšie inhibítory beta-laktamázy.
Po ďalšej sprche kvanta penamov, penémov, oxapenamov, karbapenémov a podobných antibiotík našli uplatnenie cefalosporíny. Cefalosporíny, ako vývojovo mladšie betalaktámové antibiotiká majú svoj pôvod v prírodnom cefalosporíne C. Keďže ani prírodný cefalosporín C nemal očakávané účinky, stal sa predlohou pre syntézu semisyntetických, až totálne syntetických cefalosporínov. Totálne syntetické cefalosporíny vznikajúce modifikáciou cefémového skeletu dali základ pre syntézu cefémov, oxacefémov a karbacefémov:
Tetracyklíny, ktoré boli inšpirované metabolickými produktami rôznych druhov Streptomyces, započali svoju éru taktiež na prelome 40tych a 50tych rokoch minulého storočia. Prvým tetracyklínom bol do terapie zavedený chlórtetracyklín. Ďalšia „móda“ syntézy nového typu tetracyklínov priniesla na trh kvantum širokospektrálnych antibiotík.
Neskôr, začiatkom 50tych rokov minulého storočia bola spozorovaná antibakteriálna aktivita makrocyklických laktónov (makrolidov), ktoré taktiež produkujú niektoré druhy Streptomyces. Akoby toho nebolo málo, vývoj sa zameral tiež na aminoglykozidové antibiotiká, ktoré sú oligosacharidom blízke zlúčeniny. Obdobne tomu bolo u linkozamidov.
Antibiotická aktivita bola objavená aj u aminokyselín (cykloserín), kam patrí napríklad chloramfenikol. Okrem využitia jednoduchších cukorných štruktúr sa vývoj zameral aj na glykopeptidické antibiotiká, ako je vankomycín. Je zrejmé, že ostatné skupiny antibiotických liečiv postupom vývoju nadobúdali komplexnejšie štruktúry, ktoré sú ťažšie metabolizované bakteriálnymi enzýmami. Ak teda počujeme slovné spojenie „makrolidy“, tetracyklíny a pod., môžeme si predstaviť oveľa komplexnejšie zlúčeniny:
Táto „antibiotická diarea“, ktorá bola skutočne okresaná a zjednodušená, nám priblížila neslýchané kvantum problematiky antibiotík. Zhrnúť ju môžeme nasledovne: syntéza antibiotík zažila akosi obrovské boom zhruba od 30tych rokov minulého storočia. V priebehu dvadsiatich rokov sa na trhu objavili nespočetné možnosti terapie bakteriálnych ochorení. Tento prístup sa však stal obrovskou chybou a v podobnom duchu sa ťahá dodnes bez ponaučenia. Vývoj toho ktorého typu antibiotika sa líši len jednoduchými chemickými obmenami substituentov a screeningom účinku týchto substancií. Pokladáme to však za absolútne nesprávne riešenie, nakoľko v boji proti bakteriálnym ochoreniam bojujeme len s jednoduchými zbraňami proti organizmom, ktoré sú tak geneticky staré, že sú veľmi silným bojovníkom. Sú schopné rýchlemu sa prispôsobovaniu a vznik obrovského kvanta rezistencií je len potvrdením tejto skutočnosti. Od objavu Helicobacter pylori ubehlo necelých 40 rokov a v súčasnosti spočíva jeho eradikácia v troj- a štvor- kombinácii liečiv.
Ostáva preto len na nás, či poučíme pacientov, že obyčajnú virózu stačí vyležať a antibiotická terapia je často absolútne zbytočná a bezvýznamná, hlavne pri sezónnych ochoreniach. Je v záujme nás všetkých snažiť sa znižovať riziko vzniku rezistencií správnou lekárenskou, lekárskou a zdravotníckou praxou.
