Leonardo da Vinci začína maľovať svoje majstrovské dielo v roku 1503 vo Florencii, pričom na ňom pracuje niekoľko rokov. Predpokladá sa, že ho ukončil v roku 1506, niektorí odborníci tvrdia, že na ňom pracoval až do svojej smrti. Na pozvanie kráľa Františka I. cestuje Leonardo v roku 1516 do Francúzska, kde má pracovať na zámku Clos Lucé, blízko kráľovho sídla v Amboise. Svoje obľúbené dielo Mona Lisa si berie so sebou. Nie je s ním však až tak dlho. O tri roky neskôr (1519) na tomto zámku zomiera vo veku 67 rokov. Po jeho smrti Monu Lisu kupuje samotný kráľ František I. a presúva ju do paláca vo Fontainebleau.
V roku 1695 sa celá kráľovská zbierka, vrátane Mony Lisy, presúva do novovybudovaného zámku vo Versailles. Kým kráľ Ľudovít XIV. sa ňou pýši pred návštevami, Ľudovít XV. k nej až taký obdiv neprechováva a radšej preferuje diela od autorov ako Fragonard alebo Boucher. Nasledujúci panovník Ľudovít XVI. Monu Lisu dokonca premiestňuje do jednej z kancelárií, kde zostáva takmer nepovšimnutá. V tomto období - 18. storočie - prichádza francúzska revolúcia a s ňou aj uväznenie a neskôr popravenie kráľa Ľudovíta XVI. Kráľovská zbierka sa znárodňuje. V roku 1793 sa otvára nové národné múzeum Louvre (predtým súčasť kráľovského sídla), no Mona Lisa sa sem premiestňuje až v roku 1797. Návštevníci ju však nemôžu vidieť, pretože v Louvri prebiehajú úpravy pre lepšie presvetlenie dovtedy tmavej budovy. Verejnosti sa tak vylepšené múzeum otvára v roku 1801, no opäť bez Mony Lisy. Do tej sa tentokrát „zaľúbil“ Napoleon Bonaparte, ktorý si toto majstrovské dielo necháva v roku 1800 zavesiť do spálne v paláci Tuileries. O štyri roky sa Mona Lisa vracia do Louvru, resp. do Musée Napoléon, ako sa Louvre v tejto dobe nazýva.
(Ne)obyčajné dielo
V roku 1809 je obraz „vyčistený“ a dostáva nový rám v rokokovom štýle. Na začiatku 19. storočia však nikto nechodí do Musée Napoleon kvôli tajomnej dáme. Naopak, obraz nemá žiadne výnimočné miesto, visí medzi menej známymi dielami. Leonardo da Vinci v tejto dobe ani nie je tak cenený ako napr. Michelangelo alebo Raphael. To, že Mona Lisa bola považovaná za "obyčajné" dielo potvrdzuje aj obraz Samuela F.B. Morseho (americký maliar a vynálezca morzeovky) s názvom Salon Carrée. Dielo namaľoval okolo roku 1830, kedy bola Mona Lisa premiestnená do menšieho salóna s rovnomenným názvom Salon Carrée.
Mona Lisa začína zaujímať širšie publikum až okolo roku 1858, kedy o nej vychádza článok v magazíne L´Artiste. Autorom je uznávaný parížsky kritik Théophile Gautier. Článok síce iniciuje narastajúci záujem, ale zatiaľ stále len vo Francúzsku, zahraniční kritici a odborníci dielo stále ignorujú. Medzinárodnú pozornosť naštartoval až článok/esej anglického esejistu a výtvarného kritika Waltera Pater-a v roku 1869, ktorý považuje Monu Lisu za najlepšie Leonardovo dielo.
V rokoch 1870-1871 sa odohráva Francúzsko-pruská vojna a Mona Lisa sa z bezpečnostných dôvodov opäť sťahuje – tentokrát na severozápad Francúzska, do mesta Brest. Našťastie. V máji roku 1871 totiž počas parížskej komúny zhorí východná časť Louvre. Renesančná dáma sa okolo roku 1900 opäť vracia do francúzskej metropoly.
Slávna krádež
Svetová sláva a záujem paradoxne prichádza až po jej krádeži. VincenzoPeruggia, Talian a bývalý zamestnanec, v Louvri tajne prespáva . Na druhý deň ráno, 21. augusta 1911 je múzeum pre verejnosť zavreté. Vincenzo vchádza do Salon Carrée, odkiaľ vyberá Monu Lisu z rámu, ukrýva si ju pod svoj pracovný plášť a vychádza z múzea. Krádež sa odhaľuje až na druhý deň. Po dvoch rokoch neúspešného pátrania odstánili dielo dokonca z oficiálneho katalógu Louvre. A práve v roku 1913 pán s menom Leonardo Vincenzo skontaktoval Alfreda Geri-ho, obchodníka s umením vo Florencii, a ponúka mu Monu Lisu na predaj. Alfred Geri sa obracia na riaditeľa múzea Uffizi, ktorý identifikuje dielo ako pravé. Predajcom bol neskôr odhalený Vincenzo Peruggia, ktorý obraz ukrýval celú dobu v kufri. Mona Lisa sa tak po dvoch rokoch opäť vracia do Francúzska. Peruggia sa polícii priznal, že dielo ukradol z vlasteneckej povinnosti. Chcel vrátiť, podľa neho, ukradnuté dielo talianskeho maliara späť do rodného Talianska. V tomto smere smola a zlý tip, keďže práve Mona Lisa bola vo Francúzsku už od roku 1516 a kráľ František I. ju dokonca zakúpil. Neskôr sa však ukázalo, že jeho motív nebol taký nevinný. Niektorí historici prišli s teóriou, že si Peruggia na krádež objednal argentínsky podvodník Eduardo de Valfierno, ktorý plánoval predať šesť kópií bohatým zberateľom z rôznych častí sveta. Nech bol dôvod akýkoľvek Mona Lisa sa stala hviezdou. Médiá po celom svete informovali o návrate dámy s tajomným úsmevom.
Počas okupácie Francúzska (od r. 1940) nacistami boli súkromné ako aj verejné umelecké zbierky v nebezpečenstve pred skonfiškovaním a prevozom do Nemecka. Preto Mona Lisa počas vojny zmenila niekoľko miest, až sa v roku 1945 opäť vracia do Louvru.
Pokusy o poškodenie
1956 – Ugo Ungaza Villegas vstupuje do Louvre, prichádza pred Monu Lisu, ktorú si určitú dobu prezerá, až napokon do nej hodí kameň. Ungaza Villegas pochádzal z Bolívie a vo Francúzsku pracoval ako čašník až do chvíle, kedy dostal príkaz na deportáciu. Napriek tomu, že Mona Lisa bola umiestnená pod sklom, kvôli otrasu odpadol malý kúsok maľby pri ľavom lakti. Dnes je dielo pod nepriestrelným sklom.
1974 - Počas výstavy v Tokyo National Museum v dave návštevníkov zrazu niekto vykríkne „Dole s Monou Lisou“, vytiahne sprej a postrieka ochranné sklo. Dielo nie je poškodené. Vandalom je postihnutá žena, ktorá týmto aktom vyjadruje svoj prostest proti neférovej politike múzea voči znevýhodneným návštevníkom.
2009 – Neznámej žene z Ruska bolo zamietnuté francúzske občianstvo. Tá na prostest kúpila keramický hrnček v Louvre café a hodila ho priamo do obrazu. Vďaka ochrannému sklu sa dielu nič nestalo.
