Obezita ako protipól chudoby predstavuje jednu z najzávažnejších celosvetových výziev modernej doby. Spejeme k napriaznivému číslu - 1,5 miliardy obéznych alebo ľudí s nadváhou. Problematika drogových závislostí predstavuje nemenej závažný celospoločenský problém. Na prvý pohľad zdanlivo nesúvisí s témou obezity a metabolického syndrómu. Poznávanie mechanizmov účinkov „najzneužívanejšej“, tzv. mäkkej drogy - marihuany na ľudský organizmus však, paradoxne, viedlo pred takmer 20 rokmi k objaveniu spomínaného endokanabinoidného systému /EKS/. Predstavuje vnútorný signálny systém, ktorý zohráva dôležitú úlohu v regulácii energetickej homeostázy /rovnováhy/ a v metabolizme cukrov a tukov, čo môže významne prispieť k zníženiu kardiometabolického rizika /smrť z infarktu, cievnej mozgovej porážky, zlyhania obličiek, ischemickej choroby dolných končatín a i./.
Bezprecedentné zastavenie predaja lieku na chudnutie s názvom ACOMPLIA v Európe zabrzdí ďalší vývoj, predstavuje ignoráciu existencie nových neurobiologických systémov zúčastňujúcich sa regulácie metabolizmu cukrov a tukov človeka. Uvedené rozhodnutie má ďalekosiahle následky. Ruka v ruka s ním definitívne ukončili aj všetky prebiehajúce štúdie, 24tísíc veľmi detailne monitorovaných pacientov vo viac ako 50 krajinách sveta muselo prestať rimonabant užívať. Rovnako spoločnosť Merc zastavila skúšanie taranabantu a Pfizer molekuly CP-945598. Nebola to iba vec jednej firmy....
Endokanabionoidný systém spoluzodpovedá nielen za vznik závislosti na niektorých návykových látkach, ale aj za príjem potravy a telesnú hmotnosť človeka ! Podobne ako sa počas evolúcie vyvinul imunitný systém ako ochrana voči mikróbom, vznikol aj tento menej známy endokanabinoidný systém.
Systém získal svoj názov od rastliny konope /Cannabis sp./. Už od staroveku sa usušené a rozomleté listy, plody alebo šišky tejto rastliny zneužívajú pre ich analgetické a euforické účinky ako návyková látka marihuana. Najstaršie dôkazy sú z doby pred 7 tisíckami rokov v starom Babylone. Účinnými psychoaktívnymi látkami, ktoré konopa obsahuje sú lipofilné alkaloidy, nazývané kanabinoidy, štruktúrou blízke eikozanoidom. Pôsobia prostredníctvom aktivácie 2 typov kanabinoidných receptorov CB1 a CB2 /CB, z angl. cannabinoid/. Súčasťou systému sú aj enzýmy zúčastňujúce sa ich biosyntézy degradácie.
Ich objavenie pôvodne smerovalo k snahe o neuromoduláciu biologickej odpovede zodpovednej aj za vznik závislostí. Dnes už je potvrdené, že endokanabinoidy spoluzodpovedajú za vznik závislostí na takých látkach ako morfín (Ledent et al.1999; Navarro et al. 2001), heroín (Navarro et al. 2001; De Vries et al. 2003), kokaín (Centonze et al., 2007; Corbillé et al. 2007), amfetamín (Anggadiredja et al. 2004; Corbillè et al. 2007), etanol (Economidou et al. 2007), nikotín (Shoaib, 2008) a dokonca aj kofeín (Silvia Rossi et al. 2008).
Predklinické štúdie a postmarketingové sledovanie rimonabantu či taranabantu dokázalo, že CB1 receptory sú exprimované centrálne, v rôznych oblastiach mozgu zodpovedajúcimi za kontrolu chuti do jedla, ale aj periférne, v kostrovom svalstve, tukovom tkanive, pečeni a podžalúdkovej žľaze. Aktivácia týchto receptorov má celkový anabolický efekt na organizmus ak dochádza k narušeniu energetickej rovnováhy. Na úrovni CNS dochádza k ovplyvneniu energetickej rovnováhy so zvýšenou chuťou do jedla. Za normálnych okolností sa po najedení zvyšuje hladina endokanabinoidov a naopak znižuje počas hladovania. V odbornej literatúre sa uvádza termín plasticita endokanbinoidného tonusu /the idea of plasticity in endocannabinoid tone/. Nadradenosť endokanabinoidnej regulácie energetických výkyvov ziskala na dôležitosti v čase objavenia týchto mechanizmov.
Význam stimulácie CB2 receptorov je viac menej neznámy. Sú prevažne súčasťou membrán imunokompetentných a hematopoetických buniek /biele krvinky-leukocyty/.
Endokanabionoidy ako prirodzený agonisti týchto receptorov sú látky odvodené od kyseliny arachidonovej s autokrinno-parakrinnými účinkami – anandamid a 2-arachidonylglycerol. Názov najznámenejšieho - anandamidu pochádza zo sanskrtu - ananda = vnútorné šťastie a noladin = zrodenie.
Pozoruhodné je, že aktivita EKS je za normálnych okolností nízka. Endokanabinoidy nie sú skladované, na rozdiel od iných neurotrasmiterov v bunkách. Ide v princípe o inaktívny fyziologický systém, ktorého naštartovane za normálnych okolností nastáva iba v prípade akútnej potreby. Endokanabinoidy sa syntetizujú z fosfolipidov bunkových membrán, za normálnych okolností, on demand a hneď podliehajú rýchlej degradácii. Stimulácia je teda iba krátkodobá a obmedzená na tie bunky a tkanivá, ktoré boli vystavené stresu a zvyčajne končí, keď sa organizmus z prechodného nerovnovážneho stavu zotaví. Aktivuje sa v prípade poškodenia mozgu pri traume mozgu, zmenšuje rozsah mozgového edému, má doležitú ochrannú úlohu v ochrane mozgu v širšom zmysle slova. Zohráva významnú úlohu v neurobiológii pečeňovej encefalopatie /ta je súčasťou cirhózy/, roztrúsenej sklerózy, Alzheimerovej a Parkinsonovej choroby. Alebo pri stresoch akéhokoľvek druhu a zachovaní energetickej rovnováhy. Pri nadmernom energetickom príjme opulentných jedál, fajčení, pití alkoholu a užívaní ďalších drog a nedostatku pohybu. Dôsledkom sú metabolické a srdcovocievne komplikácie.
Koncom októbra 2008 kompetentné inštitúcie Europske únie /EMEA/ zmietli praktické využitie liekov ovplyvňujúcich endokanabinoidný systém jediných rozhodnutím zo stola. Vseobecné vyhlásenie o tom, že riziko užívania rimonabantu, resp. taranabantu prevyšuje benefit odborná verejnosť prijala s prekvapením...
