V minulom článku sme sa venovali tomu, ako sa DNA prepisuje do podoby RNA, aby sa informácia v nej obsiahnutá nakoniec využila pri zostavení najrozličnejších bielkovín, skutočných stavebných prvkov živých tvorov.
Prepis DNA (transkripcia) sa realizuje pomocou špeciálnej molekuly – RNA polymerázy, ktorá sa na začiatku čítania génu z DNA naviaže na promótor génu. Potom už nič nebráni tomu, aby začal prepis. Prakticky všetky gény ale majú v okolí samotného promótora regulačné sekvencie. Na ne sa viažu transkripčné faktory, ktoré majú zväčša podobu bielkovín, ale môže to byť aj špeciálny reťazec RNA. Ich spoločnou vlastnosťou je schopnosť naviazať sa istou časťou molekuly priamo na DNA (viďpozn 1). Sú to vlastne prepínače, ktoré chemicky rozhodujú o dostupnosti, či nedostupnosti promótoru a tým v konečnom dôsledku o možnosti a intenzite prepisu konkrétneho génu.
Naviazané transkripčné faktory môžu prepis génu obmedziť až celkom zastaviť – vtedy ich voláme represory. Naopak, iné faktory svojim naviazaním môžu prepisu génu napomáhať, prípadne ho aktivovať – to sú aktivátory.
Zase som na vás hodil za hrsť pojmov, asi nezaškodí jednoduché prirovnanie pre názornosť.
Predstavte si rôzne skrine v kancelárii, ktoré obsahujú dôležité dokumenty (gény). Každá skriňa má na sebe niekoľko zámkov (regulačných sekvencií) a kľučku, ktorou sa otvára (to bude promótor). Otvorenie dverí závisí od kľúčov v zámkoch - tak si predstavme úlohu transkripčných faktorov. Keď sa všetky zámky kľúčmi odomknú a podarí sa kľučkou skriňu otvoriť, nič už nebráni prepisu dokumentu.
Dokumenty v skriniach sú však rôznych druhov. Jedny majú byť v kancelárii bežne dostupné pre každého, takže sú v zámkoch kľúče, ktoré skriňu udržujú otvorenú. Ak by v zámku neboli, skriňa by zostala zamknutá. To je prípad aktivátorov, ktoré udržujú dôležité gény dostupné na prepis. V kancelárii by sme tak skladovali napríklad objednávky odberateľov, bunka takto udržuje aktívne napr. tumor supresorové gény, ktoré ako z názvu vyplýva pomáhajú v potláčaní potenciálne nádorových buniek, ktoré odmietajú včas zomrieť.
Naopak represory sú také kľúče, ktoré skrine udržujú zamknuté. Keď sú v zámkoch, prepis dokumentu nie je možný. V prípade kancelárie môžeme chcieť natrvalo zamknúť všelijaké privatizačné „diskety“, nahrávky a iné kompromitujúce materiály. Bunka tiež ponecháva niektoré nebezpečné gény zapečatené. Sú to napríklad proto-onko-gény súvisiace s rastom buniek, ktorých nesprávna aktivita môže viesť k nádorovej vzbure buniek. V bunke je často dôležité aj poradie v akom sa kľúče do jednotlivých zámkov dostanú. Takže pripomínajú skôr trezor.(viď pozn. 2)
Z uvedeného je nám všetkým zrejmé, že mutácie nemusia byť nebezpečné len v génoch samotných, ale mimoriadne dôležité sú mutácie regulačných sekvencií a transkripčných faktorov. Tie môžu spôsobiť aktivitu alebo naopak neaktivitu fatálne dôležitých génov.
Ohromujúca je dynamika a škála pôsobenia týchto faktorov. Kým niektoré gény sú napríklad deaktivované po väčšinu života bunky či organizmu (napr. génu bunkovej smrti - apoptózy), iné musia reagovať na aktuálne, neustále sa meniace podmienky v bunkovej cytoplazme. Práve v nej sa veľmi často transkripčné faktory nachádzajú a väčšinou aj tvoria. Operatívne totiž reagujú na chemické podnety zvonka – napr. na potravu, ktorú sme prijali.
Uveďme si každodenný príklad. Väčšina z nás má schopnosť štiepiť mliečny laktózu, inými slovami piť bez následkov kravské mlieko. Je to vďaka tomu, že naše telo produkuje enzým laktázu, ktorý tú laktózu „rozmení na drobné“, iné cukry, s ktorými si už telo poradí. Asi by nebolo od evolúcie múdre, keby sa laktáza produkovala neustále, aj keby sme mesiac žiadne mlieko nepili. Preto je jeho produkcia regulovaná pomocou represoru na géne pre laktázu.
Prebieha to takto. Za normálnych okolností v bunkách žiadnu laktózu nemáme, takže represor pevne sedí na DNA tesne pri promótore génu laktázy. Keď sa však napijeme mlieka, laktóza sa krvou dostane až do buniek. Niektoré molekuly laktózy sa naviažu na represor, ktorý zmení svoju štruktúru a z DNA sa odpojí. To naštartuje RNA polymerázu, ktorú ako balvan represor doteraz brzdil v práci. Keď sa zámok odomkne, okamžite sa začne vyrábať enzým laktáza, ktorý začne plávať po bunke, rozkladať laktózu až kým žiadna nezostane. Vtedy represor „zbadá“, že sa zbavil laktózy a poďho sa naviazať na regulačnú sekvenciu génu a znova zastaviť produkciu enzýmu. No a takéto chemické kolotoče sa krútia po každom sýtom obede individuálne pre nepredstaviteľné množstvo zložiek našej stravy bez toho, aby sme mali o ich komplexnosti čo i len potuchy.
Poznámky:
1– transkripčné faktory nie sú jedinou cestou pre reguláciu génov. Existujú aj iné mechanické a chemické modifikácie DNA, ktoré zabránia jej transkripcii bez naviazania transkripčných faktorov či mutácií v samotnej DNA. Takými čudami, ako sú histónové modifikácie a metylácia DNA sa zaoberá epigenetika. Späť do článku...
2– Je to nefér, ale niektoré gény zdedíme zmutované už po rodičoch. Takže z dvoch kópií génov máme napríklad už jednu vopred odpísanú. Pokiaľ ide o jeden z tisícky génov na X chromozóme, muži vlastniaci len jednu kópiu majú zvýšenú pravdepodobnosť niektorých chorôb od počatia.
Za života potom môžeme získať mutáciu aj v tej druhej kópii (žiarením, stravou, náhodou,...) a ak ide o dôležitý gén, prípadne jeho transkripčný faktor, vtedy často začína vážny problém. Mutácie v regulačných sekvenciách génov sú len zriedka neutrálne, naopak, často spôsobia tzv. knock-out, t.j. celkom vyradia inak funkčný gén zo života. Späť do článku...
3 – na život sa budete pozerať inak ak absolvujete tento kurz: Useful genetics 1+2.
